Это медицинское учреждение ведет отсчет летоисчисления своей деятельности от 1877 года, когда в городе Самаре вместе с началом строительства железной дороги была организована специальная дорожная медицинская служба, первым руководителем которой был Станислав Станиславович Станиславский. По завершению создания железнодорожного сообщения, проходящего через Самару, служба продолжила свою работу, имея в своем распоряжении один приемный покой на 24 койко-места.
Так продолжалось до 1913 года, в котором больница получила в свое распоряжение еще одно помещение, что дало возможность увеличить число мест стационара сразу до 55. Кроме того Самарская железнодорожная больница имела 11 палат, два помещения для перевязки, две операционные, пару врачебных кабинетов. При клинике была открыта собственная аптека. К 1922 году в этом медучреждении насчитывалось уже 125 койко-мест. А в 1923 году было открыто терапевтическое отделение на 85 мест, подразделение хирургии, детская поликлиника, родильное отделение и гинекологическая служба.
В 1947 году началась реорганизация больничного хозяйства города Самары, вначале появилось «Положение о дорожной больнице», а в 1848 году произошла реорганизация нескольких медицинских учреждений, которые были собраны с одну структуру. И к 1949 году ДКБ на станции Самара уже представляло собой многопрофильную дорожную больницу, которая включала в себя эпидемическое и терапевтическое отделение на железнодорожной станции Куйбышев.
В 1970 году было открыто еще одно хирургическое отделение (№2), которое расположилось на Ново-Садовой улице. А в 1982 году был завершен еще один этап реорганизации медицинский учреждений Самары, относящихся к ОАО «РЖД», при этом появилось новое объединение под названием НУЗ \»Дорожная клиническая больница на станции Самара\» ОАО РЖД, имеющее в своем распоряжении 500 мест стационара и предлагающее посетителям широкий спектр лечебно-профилактических услуг.